以前详细比较过,个人经验:
100g以下的,不搅拌比搅拌合适,体系小,传热问题很难控制,体系其实处于相对不稳定的状况,而且体系能形成晶核的物质相对多一些,稳定性相对较差,经常要面临的问题是析出速度过快,这时候需要控制的是晶核附近溶质的扩散速度,形成尽可能长的浓度梯度,避免多晶核的形成,这时候不搅拌比搅拌有利。
1kg级别的,必须搅拌。这时候体系较大,热量散失导致的温度梯度问题比小体系好很多,晶体有足够的时间来析出,经常要解决的问题是晶体沿着壁生长形成厚厚的一层,包夹问题强于吸附问题,必须研磨后再充分洗涤才能达到好的结果。这时候包夹母液问题多多。但是搅拌也不是蛮搅,在不同的阶段需要根据析出状况调搅拌速度的,并且容易析出来的跟难析出来的需要搅拌速度也有区别,容易的一般低速避免多晶核,难的高速增加晶核。
当然这都是针对一般情况而言,特殊的也有很多例子。以前有个项目重结晶,是乙醇和水替换,2kg的处理量,每次不搅拌滴加24h以上,能看到晶体点点的沿着晶核生长成为有规则晶面的单晶,能得到单晶级别的产品,搅拌则是粉末,纯度下降两个点。析晶的浓度及不良溶剂对溶质的溶解度大小都会有影响。还有些特殊情况下不搅拌的,利用两种互溶的溶剂的密度差异来在溶剂界面扩散重结晶的,碰到过两次,都是特殊操作,用于有机盐的形成,但是都因为无法控制参数而无法放大。
重结晶最需要的是观察和悟性,切忌教条。
首先要快速找到合适的重结晶溶剂。本人最常使用的仪器是试管,每根试管里面称取0.5~1.0g左右的样品,然后加入一定量的溶剂后,试试比较每个溶剂在常温和回流状态下的溶解性差异,差异大的就是我要的溶剂,这就是为什么DCM、DMF等不太作为重结晶溶剂的原因,特殊情况下也是可以使用的,比如样品的溶解性方面
其次是溶剂的选择要考虑潜在的因素,比如乙酸乙酯和丙酮最好不用用来重结晶胺类物质。比如之前本人做的项目,产品是伯胺,用丙酮重结晶收率只有60%,母液检测也没有问题,其中可能是伯胺与丙酮发生了反应,后来将母液用酸处理,回收了大部分的产品
第三:重结晶解决颗粒度大小的方面。这个最后测定一下或者大概了解一下物质在什么温度下开始析晶,降温速度快,生成的晶核多,产物的颗粒较细,抽滤困难;降温速度慢,晶体生成有足够的时间,析出的产品颗粒度大,晶体性状较好,抽滤容易。因此可以在某一温度下保持一段时间进行养晶,然后再快速降温。
第四:对于碰到一些熔点在室温附近的化合物,常温结晶比较困难,析晶需要在低温。此时用到反溶剂法很可能出现油析现象,此时最好使用溶解度一般的单一溶剂,降温至合适的温度,产品析出。比如之前做个一个项目,由于粗品中残留的液体2-溴吡啶很多,油状物很难析晶,最好选用甲基叔丁基醚或异丙醇将产物析出,而所有的杂质均在溶剂中。
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